On peut également noter que l'université de Saint Domingue date de 1538. Fondée en 1496 sur la rive orientale du río Ozama par Bartolomé Colomb, frère de Christophe Colomb, la cité, baptisée Nueva Isabela (Nouvelle Isabelle) en hommage à Isabelle la Catholique, est la plus ancienne colonie du Nouveau Monde. Détruite par un ouragan vers 1502, elle est reconstruite sur la rive occidentale de la rivière par le gouverneur Nicolás de Ovando, sous le nom de Santo Domingo. Pendant la première moitié du xvie siècle, elle est la ville la plus importante des Antilles espagnoles, mais elle perd ensuite rapidement sa puissance en raison de l'essor de La Havane. En 1844, elle devient la capitale de la République dominicaine dont l'indépendance vient d'être proclamée. Au début du XXème siècle, l'essor de la production de canne à sucre permet une croissance mais l'ouragan de 1930 vient endommager le pays. En 1936, elle est rebaptisée Ciudad Trujillo par décision du dictateur Rafael Trujillo y Molina. Elle reprend son nom d'origine après l'assassinat de ce dernier, en 1961. De 1961 à 1965, elle est le théâtre de révoltes populaires contre les pouvoirs en place.