Wenthworth fait aussi quelques épisodes de la très célèbre série « Urgences » la même année. Puis c'est avec Dinotopia qu'il connaît son premier vrai rôle. Wenthworth Miller obtiendra quelques rôles dans des productions hollywoodiennes telles « La Couleur du mensonge » aux côtés d'
Anthony Hopkins et
Nicole Kidman où il joue la version jeune du personnage d'Anthony Hopkins et « Underworld » avec Kate Bekinsale. Interprétations remarquables et remarquées, Wenthworth Miller est aperçu ensuite dans des clips vidéos de
Mariah Carey : « It's like that » et « We belong together ». Et en 2005, c'est la consécration avec l'obtention du rôle titre d'une toute nouvelle série télévisée «
Prison Break ». Wenthworth Miller y interprète Michael Scofield
ingénieur en génie civil dans la société Middleton, Maxwell et Schaum à
Chicago. Redevable à son grand frère pour lui avoir permis de faire des études brillantes, il élabore un plan d'évasion d'une complexité stupéfiante pour son frère, Lincoln Burrows, condamné à mort pour un meurtre qu'il n'a pas commis, notamment en se faisant tatouer sur le dos les plans de la prison dîte.