Le Real Madrid qui compte sur son effectif rempli de stars du football, décide de le vendre définitivement à son rival le
FC Barcelone. L'attaquant camerounais ne pouvait que s'améliorer en rejoignant une équipe formée de joueurs de très haut niveau comme
Ronaldinho, Deco, Henrik Larsson et le prodige
Lionel Messi. Pour sa première saison avec le Barça, Eto'o marque 24 buts en championnat et permet à son club de gagner le championnat. Considéré comme un joueur égoïste devant le but, Eto'o élargit ses atouts en participant au jeu et en distillant des passes décisives pour ses coéquipiers. La saison suivante 2005/2006, il termine meilleur buteur du championnat espagnol avec 26 réalisations et son club réussit le doublé Championnat-
Ligue des Champions. Lors de la finale de Ligue des Champions contre Arsenal, Eto'o provoque l'expulsion du gardien des « Gunners » puis inscrit le but égalisateur. Le Français
Thierry Henry rejoint ensuite le Barça pour former avec Samuel Eto'o, Ronaldinho et Lionel Messi un quatuor offensif que la presse surnommera les « Quatre Fantastiques ».