En 1996, elle joue aux côtés de
George Clooney dans « Une nuit en enfer » , en 1997 dans « Coups de foudres et conséquences » et en 1998 dans « The Faculty » interpretant une infirmière extraterrestre poursuivant Elijah Wood, et explose avec
Will Smith dans « Wild Wild West » en 1999. Ses formes voluptueuses ainsi que ses interprétations séduisent le public et a critique qui salue vivement Salma Hayek dans « Pas de lettre pour le colonel ». Ce n'est pourtant qu'en 2003, que Salma Hayek obtien sa première nomination à l'
Oscar de la Meilleure Actrice pour son rôle dans « Frida » relatant l'histoire réelle de Frida , célèbre artiste-peintre mexicaine. En 2004, s'interessant à la réalisation, Salma Hayek passe derrière la caméra et tourne « The man in the house across the street » et en 2006, un clip du chanteur
Prince. Elle repasse devant l'objectif pour tourner en 2006, « Bandidas » aux côtés de son amie
Penelope Cruz et retourne un peu à la télévision dans la série phénomène « Uggly Betty » dont elle est également la productrice. Son bonheur à l'écran est évident et il en est de même dans le domaine privé.