Le gouvernement Prodi va durer de mai 1996 à octobre 1998, époque à laquelle il s'effondrera du fait d'un renversement d'alliance. Ce retrait de la scène politique est cependant de courte durée puisque dés 1999, le Conseil européen nomme Romano Prodi Président de la Commission européenne. Sous sa présidence, qui s'achèvera en 2004, l'Union européenne adopte la monnaie unique et fait entrer dix nouveaux pays membres. En 2005 il retourne sur la scène politique italienne en s'imposant comme le leader de la gauche. Il préside alors l'
Unione, qui va remporter un succès électoral l'année suivante contre la droite de
Silvio Berlusconi. Une fois au pouvoir, Romano Prodi revient sur certaines réformes entreprises par la droite, action que les Italiens plébiscitent par 62% lors d'un référendum à ce sujet. Son gouvernement, pourtant contesté, sort renforcé des crises qu'il traverse. Ainsi en février 2007, mis en minorité au Sénat du fait de sa politique extérieure, Romano Prodi présente sa démission. Le président Giorgio Napolitano la refuse et lui demande de présenter un nouveau gouvernement qui est approuvé par la Chambre et le Sénat.