Romain Duris devient également très proche de Tony Gatlif, qui l'emmène en
Roumanie à la découverte du monde gitan dans « Gadjo Dilo », avec au bout de cette quête initiatique une nomination au
César du Meilleur espoir en 1999. En 2002, l'acteur est à l'affiche d'une comédie à succès de Klapisch, « L'Auberge espagnole ». Le film raconte le quotidien d'une bande d'étudiants Erasmus et marque un tournant dans la carrière de Romain Duris. Il continue à participer à des films audacieux, tels « Osmose » ou le quasi-expérimental « Shimkent hotel » en passant par « 17 fois Cécile Cassard » mais il prend désormais part à des projets de plus grande ampleur. Romain Duris devient ainsi le partenaire d'
Isabelle Adjani dans « Adolphe » et prend le costume de gentleman cambrioleur pour la superproduction « Arsène Lupin ». On le retrouve toujours dans des films de ses deux complices Tony Gatlif avec « Exils » et Klapisch pour « Les Poupées russes », il impressionne dans « De battre mon coeur s'est arrêté » d'Audiard en 2005, film dans lequel il interprète un agent immobilier véreux sauvé par le
piano.