Santiago fait découvrir David Bowie et le punk rock des années 1970 à son colocataire. Le duo forme un groupe, rapidement complété par Kim Deal (bassiste) et David Lovering (batteur). Le nom du groupe est pioché au hasard dans un dictionnaire par Santiago et signifie « petits elfes maléfiques ». Les Pixies n'ont jamais vraiment réussi à exploser dans leur pays, par contre, ils ont connu un beau succès au Royaume-Uni et en Europe. Leur musique est largement influencée du punk et du rock californien : mélodique et pourtant cinglante à la fois. Francis est l'auteur/compositeur principal et se distingue par sa voix mélancolique, entêtante et haut perchée. Ses textes parlent surtout d'extra-terrestres, de
surréalisme, et sont influencés par l'instabilité mentale, les blessures physiques ou encore l'inceste. « Surfer Rosa », premier album du groupe après la sortie de leur EP, « Come on Pilgrim », sort en 1988, suivi de près par « Doolittle ». Des tensions se font déjà ressentir entre Deal et Francis, et le groupe se sépare plus ou moins, ce qui permet à Deal de former un autre groupe avec sa soeur, « The Breeders ». En 1990, sort « Bossanova », quatrième album des Pixies.