Il poursuivra en 1991 avec le rôle d'un gangster à
New York et sera l'enquêteur d'une série de meurtres dans « Scream 3 » en 2000 de Wes Craven, et sera aux côtés de
Reese Witherspoon dans « Fashion Victim » en 2002. Parallèlement, il sera très présent à la télévision où il interprétera notamment le futur président
Kennedy dans une mini-série « JFK Reckless Youth ». A force d'apparitions, Patrick Dempsey obtiendra de petits rôles récurrents dans des séries télévisées comme dans « Deuxièùe Chance » en 2000, dans « Will&Grace » en 2001 et « The Practice » en 2004. Mais la révélation ne sera que lorsque Patrick Dempsey est choisi pour incarner le séduisant et charmeur Docteur Sheperd (alias Docteur Mamour) au
Seattle Grace Hospital dans la série révélation de l'année 2005 «
Grey's Anatomy ». Aux côtés d'acteurs prometteurs comme Ellen Pompeo, Justin Chambers ou
Katherine Heigl, Patrick Dempsey qui avait failli abandonner définitivement la comédie se voit propulsé au rang de star planétaire et se voit même attribuer le titre de deuxième homme le plus sexy du monde par la presse People.