Mexicana de Aviación a vu le jour en juillet 1921 dans le district fédéral de Mexico. Avec un seul biplan, elle servait uniquement à transporter les salaires et le courrier du personnel qui travaillait sur des champs pétrolifères. Petit à petit, grâce à sa position géographique au Mexique, Mexicana a pu se développer pour devenir la plus importante compagnie aérienne du pays mais aussi une compagnie intéressante pour les nombreux relais qu'elle peut proposer aux
Etats-Unis et en Amérique du Sud. En 1996, Mexicana entra ainsi dans le groupe CINTRA, une société holding regroupant plusieurs
compagnies aériennes et entreprises : Mexicana, Aérocaribe, AéroMexico, SEAT, Aerolitoral, Aeromexpress, etc. Finalement, Mexicana sera vendue ainsi que Click Mexicana à un grand groupe hôtelier, Grupo Posadas, en 2005. Faisant auparavant partie de
Star Alliance jusqu'en 2004, Mexicana a préféré depuis nouer des alliances avec d'autres compagnies, ce qui lui permet d'être extrêmement efficace en proposant des vols relais ou des vols directs vers de nombreuses destinations.