Elle tourne en 2000 dans un film de Ricky Tognazzi, « Canone Inverso » puis se retrouve dans une production française « 15 août » où elle joue aux côtés de
Richard Berry, Jean-Pierre Darroussin et Charles Berling en 2001. S'enchaînera ainsi un film par an pour la belle Mélanie Thierry. Il est à noter une performance qui lui vaut son premier prix en tant que comédienne : le prix du Meilleur espoir féminin au Festival de Luchon pour son rôle de Betty dans le téléfilm « Fête de Famille » en 2005. Parallèlement, Mélanie Thierry s'essaie également au théâtre et brûle les planches lorsqu'elle est l'interprète du monologue écrit par Amanda Sthers (l'épouse de
Patrick Bruel) et sous la direction de Jacques Weber pour « Le Vieux Juif Blonde » en 2006. Très sollicitée Mélanie Thierry partagera la tête d'affiche avec
Albert Dupontel dans « Chrysalis » un thriller futuriste et avec
Vin Diesel dans « Babylon A.D. » réalisé par Matthieu Kassovitz. Malgré des apparitions assez rares, la jeune Mélanie Thierry n'en est pas moins une actrice de talent. Elle est demandée pour jouer dans le très attendu « Largo Winch » en 2008 aux côtés de
Tomer Sisley qui tient le rôle principal du film.