En 1468, il fait son entrée dans l'atelier de Andréa Del Verrocchio à Florence et devient apprenti tout comme son compagnon Botticelli. Quatre ans plus tard, il intègre la compagnie de Saint Luc. Mais ce n'est qu'en 1476 qu'il crée son premier tableau intitulé "La Madone à l'Oeillet". Léonard de Vinci étudie ensuite la perspective et d'autres sciences au sein de l'atelier d'Uccelo. Puis, en 1482, il entre au service du duc de
Milan Ludovic Sforza. Il développe alors ses talents de peintre, d'architecte et de décorateur et organise bals masqués et autres tournois. Par ailleurs, il écrit des essais sur des thèmes aussi divers que l'anatomie, la botanique ou l'hydraulique. Pour retranscrire certains de ses travaux qui auraient pu le mener en prison en raison de leur caractère révolutionnaire, il utilise un code secret. Son employeur étant chassé par les Français en 1499, Léonard de Vinci se met ensuite à voyager et fait halte un temps à Venise. Revenu à Florence l'année suivante, il travaille pour César Borgia, duc de Rome et général des armées du pape à partir de 1502. C'est à cette époque qu'il crée La Joconde.