Sa mère est une femme intelligente, cultivée et volontaire, alors que son père est un bon vivant et un mari volage. Charles d'Angoulême meurt en janvier 1496 et Louise de Savoie se retrouve veuve à dix-neuf ans, avec deux enfants à charge, Marguerite, l'aînée et François qui n'a que deux ans. Louis d'Orléans, futur Louis XII, est un cousin de famille. Devant les difficultés rencontrées par la jeune veuve, il devient le tuteur des enfants. En 1498, Charles VIII meurt accidentellement et Louis d'Orléans devient roi de France. En 1514, François épouse Claude de France, la fille du roi Louis XII et d'Anne de
Bretagne. En 1515, Louis XII meurt sans descendance mâle. A vingt et un ans, François succède à son cousin et beau-père sur le trône de France. Il veut marquer son début de règne de manière brillante en reconquérant le Milanais, perdu par son cousin et remporte victoire éclatante lors d'une bataille décisive à Marignan près de
Milan, en 1515. François 1er est alors adoubé chevalier par Bayard sur le champ de bataille de Marignan. En 1519, à la mort de l'empereur Maximilien d'Autriche, Charles de Hasbourg roi d'
Espagne et François 1er sont candidats à sa succession.