Dans Desperate Housewives, ce sont les femmes qui sont au premier plan. Les actrices principales que l'on connaît ne sont pas forcément celles qui étaient prévues au départ. Et même dans les actrices principales retenues, le rôle qui leur a été attribué finalement n'est pas forcément le rôle pour lequel elles avaient auditionné. On retrouve donc dans les actrices principales de Desperate Housewives des habituées des séries télé.
Marcia Cross, qui joue Bree, avait déjà connu le succès avant Desperate Housewives en jouant dans Melrose Place. Terry Hatcher, qui joue Susan, avait elle connu le succès grâce à «
Loïs et Clark, les Nouvelles aventures de Superman ». La pétillante Eva Longoria avait déjà été aperçue dans plusieurs séries policières. Enfin, Felicity Huffman, qui joue Lynette, avait une petit carrière au théâtre et au cinéma, et avait tourné avant de commencer Desperate Housewives le film
Transmaerica qui deviendra par la suite un immense succès. Selon la presse, des rivalités existeraient entre Terry Hatcher et
Eva Longoria, voire Marcia Cross. Interrogée récemment à ce sujet, Eva Longoria a vigoureusement démenti ces rumeurs.