Dans les années qui suivent, Le Che occupe plusieurs postes au sein du gouvernement cubain. Il est ainsi procureur d'un tribunal révolutionnaire où il fait exécuter plus d'une centaine de policiers et militaires du régime de Batista, il crée des camps de « travail et de rééducation » puis devient Ministre de l'Industrie. En 1962, en pleine
guerre froide, il joue un rôle clef dans la crise des missiles de
Cuba. En 1964, à l'assemblée générale de l'
ONU, il prononce un discours contre la politique étrangère américaine. En 1965, celui qui est considéré comme le numéro deux du gouvernement cubain, quitte précipitamment Cuba avec l'intention d'étendre la révolution. Avec d'autres révolutionnaires, il débute sa mission par le Congo-Léopoldville où il est finalement débordé par les troupes de Mobutu. Après cet échec, il oriente ses ardeurs révolutionnaires vers la
Bolivie, toujours sans succès puisqu'il est capturé par les forces spéciales boliviennes qui l'exécute le 8 octobre 1967. Il existe des théories impliquant la
CIA et les
États-Unis dans cette décision. Le 15 octobre, Fidel Castro proclame trois jours de deuil national.