Après la mort de François Ier, il faut savoir que Charles Quint poursuivra davantage ses conquêtes contre la
France sous Henri II. Parallèlement, Charles Quint était animé par ses guerres contre les « Infidèles », à savoir les Musulmans, les Juifs et les Protestants. Ainsi, il fut victorieux après avoir défié Barberousse à
Tunis, mais échouera cependant à
Alger. Concernant la politique intérieure de son pays, alors que la grande Réforme s'installe peu à peu dans certaines zones géographiques de l'Europe, Charles Quint lutte et refuse le
protestantisme. Il ne pourra, toutefois, contrecarrer les Luthériens puisqu'il sera contraint de signer le Traité de Passau qui autorise leur liberté de conscience. Le règne de Charles Quint s'arrête en 1556, puisque malade de la goutte, il abdique et cède la couronne impériale à son frère, Ferdinand. Il lègue, en outre, à son fils, Philippe II, l'Espagne, les colonies d'Amérique, les
Pays Bas et l'Italie. Charles Quint décèdera deux ans plus tard où il succombera de la
malaria après s'être retiré en Estremadure, en
Espagne, dans le couvent de Yuste.