Ses premiers combats sont auréolés de succès, et le jeune boxeur que caractérise une certaine outrecuidance (il se plait à répéter qu'il est le plus fort et à écrire des poèmes dans lesquels il prédit à quel round il mettra son adversaire au tapis) voit sa notoriété se répandre sur tous les
Etats-Unis dès l'année 1962. En 1964, alors qu'il n'a combattu en professionnel que 19 fois (15 KO, aucune défaite), Cassius Clay rencontre à
Miami le tenant du titre mondial de l'époque, Sonny Liston. À la surprise générale, le prodige de Louisville parvient dans un style atypique à contraindre à l'abandon le champion du monde avant la 7e reprise. Cassius Clay entre avec ce combat, peut-être le meilleur de sa carrière, au panthéon des champions du monde des poids lourds. À la suite de ce match, Cassius Clay se distingue pour des raisons extra-sportives : converti à l'
islam, il rejoint la Nation d'Islam dont l'un des leaders est le célèbre
Malcolm X. Comme ce dernier, Cassius Clay abandonne son nom de famille (au motif qu'il s'agit du nom d'esclave de ses ancêtres).