De 2005 à 2007, il suit son ami Nicolas Sarkozy en étant ministre délégué aux Collectivités territoriales, sous la direction du ministre d'Etat chargé de l'Intérieur. Suite à cette nomination au gouvernement, il met fin à son mandat de député européen, tout en continuant à assurer la présidence de l'UMP du
département du Puy-de-Dôme. Nicolas Sarkozy ayant dû démissionner de la présidence de l'UMP suite à son élection en tant que président de la République, il en assure la co-présidence par intérim avec Jean-Claude Gaudin et Pierre Méhaignerie. Un temps pressentit à
Matignon, c'est finalement François Fillon qui assumera la charge de
Premier Ministre. Il trouve toutefois sa place dans le gouvernement dès la première version du gouvernement de
François Fillon. Il occupe donc le poste de ministre de l'Immigration, de l'Intégration, de l'Identité Nationale et du Codéveloppement. Ce ministère a d'ailleurs été vivement critiqué lors de son annonce par le candidat Sarkozy lors de la campagne. Au-delà de ses fonctions au gouvernement, il semblerait que Brice Hortefeux souhaite briguer le poste de
maire de Clermont-Ferrand, bastion historique de la gauche.