Sa prestation dans « Usual Suspects » lui permet de se voir offrir des rôles dans des films plus indépendants : on le voit notamment jouer un mafieux sans pitié aux côtés de
Christopher Walken dans « Nos Funérailles » d'Abel Ferrara en 1996, dans « Basquiat », ou aux côtés de
Robert De Niro dans le thriller « The Fan ». En 1997, l'actrice américaine Alicia Silverstone le choisit personnellement pour jouer son partenaire dans la comédie romantique « Excess Baggage ». En 1998, Benicio Del Toro n'hésite pas à prendre une vingtaine de kilos pour interpréter le Dr Gonzo dans l'adaptation de Terry Gilliam du roman de Hunter S. Thompson, « Las Vegas Parano » aux côtés de
Johnny Depp. Sa performance déchaîne aussi bien les critiques que les passions... Après s'être mis au vert quelques temps, Benicio Del Toro revient sur le devant de la scène en 2000 avec « The Way of the Gun », et surtout « Traffic » de
Steven Soderbergh pour lequel il remporte l'Oscar du « Meilleur Second Rôle Masculin ». Fin 2000-début 2001, il fait une apparition remarquée dans « Snatch » de Guy Ritchie aux côtés de
Brad Pitt, et dans « The Pledge », réalisé par son ami Sean Penn.