Après avoir été sérieusement éprouvée par les Sarrasins, elle appartient successivement aux rois de
Bourgogne et d'
Arles et aux comtes de Provence, de
Toulouse et de Forcalquier. À la fin du XIIe siècle, elle devient une république, mais celle- ci est démantelée par Louis VIII en 1226. Mais le véritable rôle historique d'Avignon est lié à l'histoire de l'Eglise. Dans l'histoire de l'Eglise, « l'exil avignonnais » représente la période, de 1309 à 1377, pendant laquelle sept papes, tous français résident à Avignon, qui devient domaine papal. Les sept papes sont : Clément V, Jean XXII, Benoît XII, Clément VI, Innocent VI, Urbain V et Grégoire XI. Ce séjour leur permet de centraliser l'administration de la curie, en réduisant au minimum les autonomies locales. Pendant ce temps,
Rome tombe dans l'anarchie et la misère. Innocent VI sentant la nécessité de ramener l'Eglise à Rome prépare ce retour, et ainsi Grégoire XI, revient définitivement à Rome en 1377.